În 1963, în timpul unei vizite la Leningrad, el a aplicat pentru a celebra Scoala de balet Vaganova. După terminarea studiilor, în 1966, el sa alăturat trupei Baletului Kirov din Leningrad. În ciuda tradiţiei, Baryshnikov nu a început ca ucenic în corpul de balet, ci si-a făcut debutul ca solist în Giselle. In acelasi an a castigat medalia de aur la concursul internaţional de balet la Varna, in Bulgaria. La întoarcerea sa la Leningrad, el a continuat cu acelaşi succes.
După întâlnirea cu coregraful francez Roland Petit la Leningrad, acesta din urma l-a invitat pe Baryshnikov să participe la un turneu in Canada. În 1974, în timpul acestui turneu, dansatorul a cerut azil politic în Toronto.
Intre anii 1974 - 1979, a fost primbalerin al Teatrului de balet al Americii (ABT), unde a fost partenerul lui Gelsey Kirkland. El a lucrat de asemenea in New York la City Ballet, si a facut turnee in lumea intreaga timp de 15 luni . El s-a întors la ABT în 1980 ca balerin si director artistic, o poziţie pe care a deţinut-o timp de un deceniu. La data de 3 iulie 1986, el a devenit cetăţean naturalizat al Statelor Unite.
Schimbarea cea mai importantă în viaţa sa profesională, a fost cand a luat decizia de a ieşi din baletul clasic si de a se dedica dansului modern, infiintand White Oak Dance Project, impreuna cu Mark Morris şi a unde a fost director artistic din 1990 până în anul 2002 .
În decembrie 2000, Misha a câştigat premiul John F. Kennedy Center, pe care l-a impartit cu tenorul spaniol Plácido Domingo şi actriţa Angela Lansbury. În 2004 a deschis Centrul pentru Arta din New York.
În 1980 a cunoscut-o pe actrita Jessica Lange, cu care s-a căsătorit. Impreuna au o fiica: Alexandra Baryshnikova. În 1982 s-a încheiat relatia lui cu Lange. Baryshnikov a avut timp de mai mulţi ani o relaţie cu balerina Lisa Rinehart, impreuna au trei copii: Sofia, Anna şi Pet. (CinemaRx)